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《柳叶刀》年度清单01:帕他替尔+阿比特龙+泼尼松龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

灵异空间是否真实存在_龙组是否存在_御剑术是否真的存在

2022年春节之际,《柳叶刀》新浪潮泌尿外科公众号推出《柳叶刀年度盘点》泌尿科研究馆藏“,盘点2021年发表在《柳叶刀》

杂志上的泌尿外科相关研究,经编辑部筛选,《柳叶刀》2021年共发表6篇原创文章,我们将以摘要的形式与大家分享。

今天分享的研究是一项多中心、随机、双盲、III期试验,旨在探索小分子药物Ipatasertib(一种分子泛AKT抑制剂)与阿比特龙+泼尼松龙联合治疗先前未经治疗的mCRPC患者的疗效。让我们来看看这项研究的细节。

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伊帕他塞替布加阿比特龙和泼尼松龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(IPATential150):一项多中心、随机、双盲、3 期试验

帕他替尔 + 阿比特龙 + 泼尼松龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (IPATential150):一项多中心、随机、双盲、III 期试验

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背景

背景

PI3K / AKT和雄激素受体通路在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中失调;具有功能性PTEN丢失状态的肿瘤具有过度激活的AKT信号传导。AKT 抑制剂 ipatasertib 加阿比特龙的双途径抑制可能比单独使用阿比特龙有更大的益处。我们旨在比较ipatasertib加阿比特龙与安慰剂加阿比特龙在既往未经治疗的mCRPC伴或不伴肿瘤PTEN缺失的患者中的效果。

在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中,磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/舍苏氨酸蛋白激酶(AKT)和雄激素受体信号通路处于不平衡状态,具有功能性PTEN缺失的肿瘤导致AKT信号通路过度激活。AKT抑制剂patasertil +阿比特龙的双重信号通路抑制可能比阿比特龙单药治疗具有更大的益处。该研究的目的是比较帕他石+阿比特龙与安慰剂+阿比特龙在先前未经治疗的mCRPC患者中(无论肿瘤中是否缺少PTEN)。

方法

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研究方法

我们在26个国家或地区的200个地点进行了一项随机、双盲、3期试验。对于既往未经治疗的无症状或轻度症状性转移性CRPC患者,疾病进展且东部肿瘤协作组体能状态为0或1,被随机分配(1:1;置换阻断法)接受ipatasertib(400mg,每日一次口服)加阿比特龙(1000mg,每日一次口服)和泼尼松龙(5mg,每日两次,口服)或安慰剂加阿比特龙和泼尼松龙(给药方案相同)。患者接受研究治疗,直到疾病进展,无法忍受的毒性,退出研究或研究完成。

我们在26个国家的200个地点进行了一项随机、双盲、III期试验。纳入的患者年龄在18岁或以上,无症状或轻度症状的转移性CRPC,既往未接受过治疗,疾病进展,并且在美国东部肿瘤协作组中体能状态评分为0或1。患者被随机分配(1:1;块随机)至帕他替尔(400 mg,口服,每日一次)+ 阿比特龙(1000 mg,口服,每日一次)+ 泼尼松龙(5 mg,口服,每日两次),安慰剂 + 阿比特龙 + 泼尼松龙(相同的给药方案)。患者接受研究治疗,直到疾病进展、无法耐受的毒性、退出研究或研究完成。

分层因素是先前基于紫杉烷类药物的激素敏感前列腺癌治疗、进展类型、内脏转移的存在以及免疫组织化学显示的肿瘤PTEN丢失状态。患者、研究者和研究申办者被掩盖在治疗分配中。共同主要终点是研究者评估的PTEN免疫组织化学丢失人群和意向治疗人群的放射学无进展生存期。这项研究正在进行中,并在 ClinicalTrials.gov 注册龙组是否存在,NCT03072238。

分层因素是先前紫杉烷类药物治疗激素敏感前列腺癌、疾病进展类型、内脏转移的存在以及通过免疫组织化学确定的肿瘤PTEN缺失状态。患者、研究者和研究申办者不知道治疗的分配。两组的共同主要终点是研究者评估PTEN缺乏症人群和意向治疗人群免疫组织化学的无进展放射影像学生存率。这项研究正在进行中,并已在 ClinicalTrials.gov NCT03072238注册。

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发现

结果在2017

年6月30日至2019年1月17日期间,对1611名患者进行了资格筛查,并招募了1101名(68%); 554名(50%)被分配到安慰剂-阿比特龙组,547名(50%)被分配到ipatasertib-阿比特龙组。在数据截止时(2020年3月16日),中位随访时间为19个月(范围0-33)。

2017 年 6 月 30 日至 1 月 17 日期间,

2019年,对1611名患者进行了合格筛查,1101名(68%)入组,554名(50%)被分配到安慰剂-阿比特龙组,547名(50%)被分配到帕他司汀-阿比特龙组。截至数据截止日期(2020年3月16日),中位随访时间为19个月(范围0至33个月)。

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在521例(47%)免疫组化导致PTEN丢失的肿瘤患者中(安慰剂-阿比特龙组261例,ipatasertib-阿比特龙组260例),安慰剂-阿比特龙组的中位影像学无进展生存期为16.5个月(95%CI 13.9-17.0),ipatasertib-阿比特龙组为18.5个月(16.3-22.1)(风险比[HR] 0.77 [95% CI 0 ·61–0.98];p=0.034;α时显著=0·04).在意向治疗人群中,安慰剂-阿比特龙组的中位无进展生存期为16.6个月(95%CI 15.6-19.1),ipatasertib-阿比特龙组为19.2个月(16.5-22.3)(HR 0.84 [95% CI 0.71–0.99];p=0.043;α=0.01时无统计学意义)。

在521例(47%)免疫组化肿瘤PTEN缺失患者中(安慰剂-阿比特龙组261例,帕他汀-阿比特龙组260例),安慰剂-阿比特龙组的中位影像学无进展生存期为16.5个月(95%CI 13.9至17.0),帕他色汀-阿比特龙组为18.5个月(16.3至22.1)(风险比[HR] 0.77 [95% CI]。 0.61-0.98];p = 0.034;α = 0.04时差异显著)。在意向治疗人群中,安慰剂-阿比特龙组的中位无进展生存期为16.6个月(95%CI 15.6至19.1),帕他色汀-阿比特龙组的中位无进展生存期为19.2个月(16.5至22.3)(HR 0.84 [95% CI 0.71至0.99];p = 0.043;α = 0.01时无显著差异)。安慰剂-阿比特龙组546名患者中有213例(39%)发生3级或更高不良事件,ipatasertib-阿比特龙组

551例患者中有386例(70%)发生不良事件;导致安慰剂-阿比特龙组28例(5%)和ipatasertib-阿比特龙组116例(21%)发生安慰剂或伊帕他替布的不良事件。两名患者因被认为与治疗有关的不良事件而死亡(

安慰剂-阿比特龙组546例患者中的213例(39%)发生3级或更高不良事件,并且帕他色汀-阿比特龙组551例患者中有386例(70%),安慰剂-阿比特龙组有

28例(5%)发生导致安慰剂或帕他西替丁停药的不良事件,帕他塞汀-阿比特龙组有116例(21%)。 安慰剂-阿比特龙组2例患者(<1%;急性心肌梗死[n = 1]和下呼吸道感染[n = 1])和帕他司汀-阿比特龙组2例(<1%;高血糖[n = 1]和化学性肺炎[n = 1])与死亡有关。

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解释

解释

与安慰剂加阿比特龙相比,伊帕他替布加阿比特龙显著改善了PTEN丢失肿瘤转移性CRPC患者的影像学无进展生存期,但在意向治疗人群中,两组之间没有显著差异。不良事件与每种药物的已知安全性一致。这些数据表明,AKT和雄激素受体信号通路抑制与ipatasertib和阿比特龙联合是PTEN缺失mCRPC男性的潜在治疗方法,PTEN缺失的人群预后不良。

在肿瘤PTEN缺失的mCRPC患者中,与安慰剂+阿比特龙相比龙组是否存在,帕卡替丁+阿比特龙的无影像学进展生存期明显更长,但在意向治疗人群中,两组之间没有显著差异。不良事件与每种药物的已知安全性一致。这些数据表明,帕塔塞蒂和阿比特龙联合抑制AKT和雄激素受体信号通路是PTEN缺陷型mCRPC(预后不良人群)患者的潜在治疗方法。

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引用:

斯威尼 C, 布拉卡尔达 S, 斯滕伯格 CN, 奇 KN, 奥尔莫斯 D, 桑德胡 S, 马萨德 C, 松原 N, 阿列克谢耶夫 B, 帕尼斯 F, 阿杜耶夫 V, 布赫沙赫 GL 小, 加法诺夫 R, 科拉莱斯 L, 博雷 M, 斯特罗亚科夫斯基 D, 阿尔维斯 GV, 布尔纳基斯 E, 普恩特 J, 哈勒-伊格 ML, 加洛 J, 陈 G, 汉诺威 J, 旺琴科 MJ, 加西亚 J, 德波诺 JS.伊帕他塞替布加阿比特龙和泼尼松龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (IPATential150):一项多中心、随机、双盲、3 期试验。柳叶 刀。2021 7月 10;398(10295):131-142.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00580-8。密码:34246347。